Ocupa el solar donde se emplazó la mezquita mayor musulmana y la primitiva catedral consagrada por el primer obispo de Barbastro en 1101, tras la conquista de la ciudad por Pedro I. Del claustro posterior (s. XIII) se aprecian vestigios arqueológicos en la fachada norte. Es el principal monumento del Parque Cultural del Río Vero.
La catedral actual, dedicada a Nuestra Señora de la Asunción se construyó entre los años 1517 y 1533, y su tipología responde al modelo de planta de salón. La iglesia es de tres naves de igual altura, cubiertas por bóvedas de crucería estrellada, sustentadas por airosas columnas fasciculadas. Conserva los elementos característicos del gótico y una concepción renacentista del espacio que le otorgan gran singularidad. Intervinieron en su construcción arquitectos como Juan de Segura o Juan de Sariñena.
Las capillas laterales se fueron finalizando entre los ss. XVII y XVIII.
La catedral alberga magníficos ejemplos de arte mueble como varios retablos y la sillería coral del s. XVI.
Una de las mejoras obras es el retablo mayor dedicado a la Asunción de la Virgen, realizado en alabastro y madera policromados, entre mediados del s. XVI y primeros años del XVII. Parte del basamento es obra de Damián Forment.
Ubicados ambos lados del altar mayor se encuentran los retablos dedicados a San Ramón (s. XVII) y a San Pedro Apostol (s. XVIII) éste último realizado por el escultor barbastrense Antonio Malo. En la capilla de San José se instaló el retablo de San Victorián procedente del monasterio homónimo en Sobrarbe, cuya tabla central gótica se atribuye a Bartolomé Bermejo.
Las portadas de las capillas laterales ostentas elementos decorativos barrocos, como la capilla del Santo Cristo que conserva en su interior la talla del Cristo bajo baldaquino o la de San Carlos Borromeo. Está declara Bien de Interés cultural.
Junto a la puerta oriental se halla la torre campanario exenta, documentada en el s. XII y remodelada en el s. XVII y que pudo erigirse sobre los cimientos del antiguo alminar. Junto a la catedral se encuentra el Museo Diocesano Barbastro-Monzón que acoge un importante conjunto de arte mueble, con destacadas muestras del románico, gótico, barroco, orfebrería y ornamentos.
